手術麻醉會影響孩子大腦發育嗎？最新證據說……
劉華
北京和睦家醫院兒科醫生
天津醫科大學碩士
遇到孩子要做手術的情況，家長們除了擔心孩子身體恢復外，還害怕麻醉會導致孩子變不聰明。
那麻醉到底會不會影響孩子智力呢？ 最新的臨床證據表明：
- 基于目前的臨床試驗，單次短時間（3 小時內，尤其是 1 小時內）全麻手術對嬰幼兒幾乎沒有什么影響。
- 反復多次的全麻暴露可能與學習能力下降、注意缺陷多動障礙（ADHD）等有關，這些關聯不一定是因果關系。
- 該手術時，一定得做，不然后果更嚴重。對于一些可以選擇時間進行的手術，那就到孩子 3 歲以上再做。
對麻醉影響大腦的擔心由來已久
外科手術出現后，每年有數以百萬計的存在出生缺陷的嬰幼兒能夠經過手術的方法而完全健康的生活。麻醉術的發明，減輕了手術時的痛苦，也讓現代醫學更好地幫助病人。
而對于麻醉術是否會影響大腦，一直是研究人員的關注重點。
2000 年，Ikonomidou 等人在 Science （《科學》雜志）上發表了一篇里程碑式的文章對酒精造成胎兒酒精綜合癥（FAS）的機制進行了研究。
通過對大腦突觸發育高峰期的新生的幼鼠給予酒精處理，他們復制出胎兒酒精綜合征的類似影響，包括腦質量的下降和神經細胞凋亡。
他們發現，酒精導致大量神經細胞凋亡退化的兩種不同的機制：N-methyl-D-aspartate（NMDA）拮抗，和 γ-aminobutyric acid receptor （GABAA) 受體的激活。
這項研究很自然地被麻醉科醫生注意，因為許多麻醉藥物和鎮靜劑的作用機制也是通過其中一種或者兩種產生的。
幾年后，在大量的動物實驗模型中都發現麻醉藥物與神經細胞凋亡之間的密切聯系。幾乎所有的麻醉藥物都存在這樣的一些作用,包括苯二氮卓類、異丙酚、氯胺酮、一氧化二氮等等。
那么這些動物實驗是不是在人體也有這同樣的過程？
鑒于動物模型的固有局限性，我們并不能將動物實驗的結果直接衍生到人體，畢竟動物實驗劑量遠高于人體接受的劑量，種屬的差異性，藥物效能及毒副作用均有所區別。
以前研究得出不同觀點
一些回顧性臨床研究認為，嬰幼兒早期經歷過麻醉，是學習障礙的高危因素。
Ing 等人回顧性分析了 300 名 10 歲兒童，都曾 3 歲前有麻醉經歷， 對他們進行了語言測試、認知、運動技能和行為測試。接受過麻醉的孩子的語言和抽象推理能力缺乏的風險較高于沒有接受過麻醉的孩子。
Filick 等也做了相似的調查，2 歲以前暴露于麻醉與未暴露的孩子比較。他們認為多種麻醉藥物的使用，而不是單一一種麻醉藥物的使用，可能是孩子學習障礙的一個獨立的危險因素。
Wilder 等研究中也發現，4 歲之前使用過在多個麻醉劑，在是孩子學習障礙的一個重要的危險因素。
還有一些小型的研究認為可能會有影響，包括美國兒科學會 2015 年發表的一項納入 106 名兒童（53 vs 53）研究 4 歲以前接受過全麻的兒童可能與遠期的語言能力和認知能力，以及大腦結構區域體積減少相關。
需要注意的是，這些研究都是回顧性分析的出來的結果，存在一定局限性，很難排除有害影響不是由全麻之外的其他因素造成的，包括手術、住院以及疾病本身。
此外，除了以上認為對于孩子確實存在不良影響的研究，也有大量的研究與以上觀點相反。
2011 年 Hansen 等回顧分析了 2500 名嬰兒期接受過腹股溝疝修補術兒童，在他們九年級的標準化考試成績，跟沒有任何麻醉暴露的兒童進行比較，發現他們沒有區別，不認為麻醉會造成他們會的學習障礙。
Hansen 后來再次對比了 700 多名在生后 3 個月內接受過嬰兒麻醉中的幽門狹窄修復的孩子與對照組的孩子青春期時的學習成績考試相比也并沒有區別。
當然還有一些類似的研究提出了可能對于孩子并沒有影響的觀點，再次就不一一列舉。
而我們的臨床循證依據的最高階的證據來源應該是設計嚴謹的隨機對照研究。
最新高級別研究顯示
單次短時間麻醉不太會大腦異常
最近的三大設計精心嚴謹的大型前瞻性臨床試驗，評估麻醉藥物對小兒神經發育之影響，分別是 GAS 研究 （全麻對比脊髓麻醉研究）、PANDA 研究（兒童麻醉對神經功能的影響研究）和 MASK 研究（ 梅奧兒童麻醉安全研究），近兩年，這些臨床研究的結果陸續公布出來，也讓我們更加清晰了全麻對于兒童的潛在影響。
GAS是The General Anesthesia compared to Spinal Anesthesia（全麻對比脊髓麻醉）的簡稱，該研究由澳大利亞墨爾本皇家兒童醫院的 Andrew J. Davidson 發起進行是一個多國家、多中心、雙盲、隨機對照研究，也是已發表的唯一一項在兒童中評估麻醉劑神經毒性的隨機對照試驗（隨機對照研究是循證證據的高級別證據，多列為 Ⅰ 級水平的證據）。
該研究于 2007 年啟動，其主要研究內容是比較了 722 名嬰兒接受不同方式的麻醉（全身麻醉和局部麻醉），隨機分配 363 例嬰兒至短時間七氟烷全麻組（中位暴露時長為 54 分鐘），359 例嬰兒至清醒局部麻醉組（脊麻和 / 或骶麻），他們都接受腹股溝疝修補術。
GAS 研究的主要終點是 5 歲時的 FSIQ 測試（韋氏智力測驗）評估對于智商發育的影響，其次要終點已經發表于 2015 年 10 月～2016 年 1 月在《柳葉刀》（Lancet）雜志上。該研究認為，嬰兒期不到 1 個小時的七氟醚全麻患兒，到 2 歲時其神經系統發育的不良后果并沒有相對局部麻醉患兒增加。
研究終點結果也于 2019 年 2 月發表于《柳葉刀》上，結果同樣顯示到嬰兒早期小于 1 小時的全麻，不會改變 5 歲時的神經發育結果，并不會低于孩子的智商發育。
PANDA 研究由美國紐約哥倫比亞大學附屬摩根斯坦利兒童醫院發起，評估 3 歲以前接受全身麻醉下（時間 20 分鐘～240 分鐘不等，中位數為 80 分鐘）施行疝修補術的兒童與其未經麻醉暴露的同胞兄弟姐妹之間，在 8～15 歲時，詳細的評估了他們之間的智商，神經心理學和特定領域的神經認知功能。
最終結果發表在 2016 年的 JAMA 雜志上，結果提示，3 歲前接受單一麻醉的兄弟姐妹之間的智商得分沒有統計學上的顯著性差異，平均智商差異為 0.2 分。
暴露的兄弟姐妹與未暴露的兄弟姐妹在次級結果，如記憶能力、注意力、視覺空間功能、執行功能、語言、運動和加工速度或行為的均分差異均無統計學意義。
MASK 研究即梅奧兒童麻醉安全（Mayo Anesthesia Safety in Kids，MASK）研究是由梅奧醫學中心發起大型隊列研究，納入 997 名兒童，該研究比較了兒童 3 歲前，未接受過全醉，接受過單次全麻，接受過多次全醉，3 種情況。
2018 年公布了其結果顯示，3 組兒童在 8～12歲，15～20 歲時的智商沒有差異，但與未接受麻醉的兒童相比，經過多次全麻的孩子早期生長發育脆弱性略微有所增加，即處理問題的速度及精細運動協調性輕度下降和父母報告的行為問題略有增加相關。
多次麻醉組及單次麻醉組父母報告的兒童執行能力和閱讀能力問題也更多些。
基于目前的臨床研究的結果，迄今為止發表的唯一臨床隨機試驗結果顯示，接受過麻醉對 5 歲時的神經發育結局沒有影響。因此提供了證據支持單次短時間麻醉對平素體健的兒童不太可能引起認知或行為異常。
所以，可以認為：
- 單次短時間的全麻似乎對于孩子并沒有什么影響。
- 反復多次的全麻暴露可能與學習能力下降、注意缺陷多動障礙（ADHD）等有關，這些關聯不一定是因果關系。
- 需要多次手術的兒童更有可能遭受嚴重的潛在疾病，這些疾病可能會影響神經發育。
基于目前的研究來看，即使全麻對于孩子的早期發育可能會有些影響，但是這種影響程度也是輕微的。因此，權衡手術的利弊，也不必過于焦慮。
未經治療的疼痛也可能影響兒童發育
2016 年 12 月 14 日美國 FDA 發表了一份推薦文件中提到，妊娠女性和 3 歲以下兒童使用麻醉劑和鎮靜劑可能會對發育中的腦產生負面影響，尤其是反復麻醉或者長時間的（大于 3 小時）全麻或者鎮靜藥物，可能會對兒童會造成大腦發育的負面影響。
當時 FDA 推薦，如果手術需要麻醉超過 3 個小時，醫護人員應與妊娠女性和年幼兒童的父母討論麻醉對大腦發育的潛在不良影響，以及在不損害兒童健康的情況下推遲手術的適當時機，權衡手術的利弊和適宜時機。
但 FDA 還強調，麻醉暴露超過 3 個小時的 3 歲以下幼兒或胎兒會面臨風險，該聲明主要是基于動物實驗數據，還需臨床研究進一步證實，風險程度仍不明確。
由于缺乏臨床證據，2017 年 4 月美國 FDA 修改了警告內容，指出妊娠女性和 3 歲以下兒童不應推遲醫學上有必要的操作，需要緩解痛苦和巨大壓力的手術，特別是當面臨威脅生命的情況下，手術不應被拖延。而且，未經治療的疼痛可能對兒童及其發育中的神經系統也是存在傷害的。
所以，一般對于短時間的單次的手術對于孩子，并不需要過于擔心對孩子的影響而焦慮。而對于一些可以選擇時間進行的手術，我們可盡可能到孩子 3 歲以上來做。
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參考文獻
[1].Ikonomidou C, et al. Ethanol-induced apoptotic neurodegeneration and fetal alcohol syndrome. Science. 2000;287:1056
- 標簽：醫生殺院長案宣判
- 編輯：王麗
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