手術(shù)麻醉會影響孩子大腦發(fā)育嗎？最新證據(jù)說……

原標(biāo)題：手術(shù)麻醉會影響孩子大腦發(fā)育嗎？最新證據(jù)說……

劉華

北京和睦家醫(yī)院兒科醫(yī)生

天津醫(yī)科大學(xué)碩士

遇到孩子要做手術(shù)的情況，家長們除了擔(dān)心孩子身體恢復(fù)外，還害怕麻醉會導(dǎo)致孩子變不聰明。

那麻醉到底會不會影響孩子智力呢？ 最新的臨床證據(jù)表明：

• 基于目前的臨床試驗，單次短時間（3 小時內(nèi)，尤其是 1 小時內(nèi)）全麻手術(shù)對嬰幼兒幾乎沒有什么影響。
• 反復(fù)多次的全麻暴露可能與學(xué)習(xí)能力下降、注意缺陷多動障礙（ADHD）等有關(guān)，這些關(guān)聯(lián)不一定是因果關(guān)系。
• 該手術(shù)時，一定得做，不然后果更嚴(yán)重。對于一些可以選擇時間進(jìn)行的手術(shù)，那就到孩子 3 歲以上再做。

對麻醉影響大腦的擔(dān)心由來已久

外科手術(shù)出現(xiàn)后，每年有數(shù)以百萬計的存在出生缺陷的嬰幼兒能夠經(jīng)過手術(shù)的方法而完全健康的生活。麻醉術(shù)的發(fā)明，減輕了手術(shù)時的痛苦，也讓現(xiàn)代醫(yī)學(xué)更好地幫助病人。

而對于麻醉術(shù)是否會影響大腦，一直是研究人員的關(guān)注重點(diǎn)。

2000 年，Ikonomidou 等人在 Science （《科學(xué)》雜志）上發(fā)表了一篇里程碑式的文章對酒精造成胎兒酒精綜合癥（FAS）的機(jī)制進(jìn)行了研究。

通過對大腦突觸發(fā)育高峰期的新生的幼鼠給予酒精處理，他們復(fù)制出胎兒酒精綜合征的類似影響，包括腦質(zhì)量的下降和神經(jīng)細(xì)胞凋亡。

他們發(fā)現(xiàn)，酒精導(dǎo)致大量神經(jīng)細(xì)胞凋亡退化的兩種不同的機(jī)制：N-methyl-D-aspartate（NMDA）拮抗，和 γ-aminobutyric acid receptor （GABAA) 受體的激活。

這項研究很自然地被麻醉科醫(yī)生注意，因為許多麻醉藥物和鎮(zhèn)靜劑的作用機(jī)制也是通過其中一種或者兩種產(chǎn)生的。

幾年后，在大量的動物實(shí)驗?zāi)Ｐ椭卸及l(fā)現(xiàn)麻醉藥物與神經(jīng)細(xì)胞凋亡之間的密切聯(lián)系。幾乎所有的麻醉藥物都存在這樣的一些作用,包括苯二氮卓類、異丙酚、氯胺酮、一氧化二氮等等。

那么這些動物實(shí)驗是不是在人體也有這同樣的過程？

鑒于動物模型的固有局限性，我們并不能將動物實(shí)驗的結(jié)果直接衍生到人體，畢竟動物實(shí)驗劑量遠(yuǎn)高于人體接受的劑量，種屬的差異性，藥物效能及毒副作用均有所區(qū)別。

以前研究得出不同觀點(diǎn)

一些回顧性臨床研究認(rèn)為，嬰幼兒早期經(jīng)歷過麻醉，是學(xué)習(xí)障礙的高危因素。

Ing 等人回顧性分析了 300 名 10 歲兒童，都曾 3 歲前有麻醉經(jīng)歷， 對他們進(jìn)行了語言測試、認(rèn)知、運(yùn)動技能和行為測試。接受過麻醉的孩子的語言和抽象推理能力缺乏的風(fēng)險較高于沒有接受過麻醉的孩子。

Filick 等也做了相似的調(diào)查，2 歲以前暴露于麻醉與未暴露的孩子比較。他們認(rèn)為多種麻醉藥物的使用，而不是單一一種麻醉藥物的使用，可能是孩子學(xué)習(xí)障礙的一個獨(dú)立的危險因素。

Wilder 等研究中也發(fā)現(xiàn)，4 歲之前使用過在多個麻醉劑，在是孩子學(xué)習(xí)障礙的一個重要的危險因素。

還有一些小型的研究認(rèn)為可能會有影響，包括美國兒科學(xué)會 2015 年發(fā)表的一項納入 106 名兒童（53 vs 53）研究 4 歲以前接受過全麻的兒童可能與遠(yuǎn)期的語言能力和認(rèn)知能力，以及大腦結(jié)構(gòu)區(qū)域體積減少相關(guān)。

需要注意的是，這些研究都是回顧性分析的出來的結(jié)果，存在一定局限性，很難排除有害影響不是由全麻之外的其他因素造成的，包括手術(shù)、住院以及疾病本身。

此外，除了以上認(rèn)為對于孩子確實(shí)存在不良影響的研究，也有大量的研究與以上觀點(diǎn)相反。

2011 年 Hansen 等回顧分析了 2500 名嬰兒期接受過腹股溝疝修補(bǔ)術(shù)兒童，在他們九年級的標(biāo)準(zhǔn)化考試成績，跟沒有任何麻醉暴露的兒童進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)他們沒有區(qū)別，不認(rèn)為麻醉會造成他們會的學(xué)習(xí)障礙。

Hansen 后來再次對比了 700 多名在生后 3 個月內(nèi)接受過嬰兒麻醉中的幽門狹窄修復(fù)的孩子與對照組的孩子青春期時的學(xué)習(xí)成績考試相比也并沒有區(qū)別。

當(dāng)然還有一些類似的研究提出了可能對于孩子并沒有影響的觀點(diǎn)，再次就不一一列舉。

而我們的臨床循證依據(jù)的最高階的證據(jù)來源應(yīng)該是設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)對照研究。

最新高級別研究顯示

單次短時間麻醉不太會大腦異常

最近的三大設(shè)計精心嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇笮颓罢靶耘R床試驗，評估麻醉藥物對小兒神經(jīng)發(fā)育之影響，分別是 GAS 研究 （全麻對比脊髓麻醉研究）、PANDA 研究（兒童麻醉對神經(jīng)功能的影響研究）和 MASK 研究（ 梅奧兒童麻醉安全研究），近兩年，這些臨床研究的結(jié)果陸續(xù)公布出來，也讓我們更加清晰了全麻對于兒童的潛在影響。

GAS是The General Anesthesia compared to Spinal Anesthesia（全麻對比脊髓麻醉）的簡稱，該研究由澳大利亞墨爾本皇家兒童醫(yī)院的 Andrew J. Davidson 發(fā)起進(jìn)行是一個多國家、多中心、雙盲、隨機(jī)對照研究，也是已發(fā)表的唯一一項在兒童中評估麻醉劑神經(jīng)毒性的隨機(jī)對照試驗（隨機(jī)對照研究是循證證據(jù)的高級別證據(jù)，多列為 Ⅰ 級水平的證據(jù)）。

該研究于 2007 年啟動，其主要研究內(nèi)容是比較了 722 名嬰兒接受不同方式的麻醉（全身麻醉和局部麻醉），隨機(jī)分配 363 例嬰兒至短時間七氟烷全麻組（中位暴露時長為 54 分鐘），359 例嬰兒至清醒局部麻醉組（脊麻和 / 或骶麻），他們都接受腹股溝疝修補(bǔ)術(shù)。

GAS 研究的主要終點(diǎn)是 5 歲時的 FSIQ 測試（韋氏智力測驗）評估對于智商發(fā)育的影響，其次要終點(diǎn)已經(jīng)發(fā)表于 2015 年 10 月～2016 年 1 月在《柳葉刀》（Lancet）雜志上。該研究認(rèn)為，嬰兒期不到 1 個小時的七氟醚全麻患兒，到 2 歲時其神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的不良后果并沒有相對局部麻醉患兒增加。

研究終點(diǎn)結(jié)果也于 2019 年 2 月發(fā)表于《柳葉刀》上，結(jié)果同樣顯示到嬰兒早期小于 1 小時的全麻，不會改變 5 歲時的神經(jīng)發(fā)育結(jié)果，并不會低于孩子的智商發(fā)育。

PANDA 研究由美國紐約哥倫比亞大學(xué)附屬摩根斯坦利兒童醫(yī)院發(fā)起，評估 3 歲以前接受全身麻醉下（時間 20 分鐘～240 分鐘不等，中位數(shù)為 80 分鐘）施行疝修補(bǔ)術(shù)的兒童與其未經(jīng)麻醉暴露的同胞兄弟姐妹之間，在 8～15 歲時，詳細(xì)的評估了他們之間的智商，神經(jīng)心理學(xué)和特定領(lǐng)域的神經(jīng)認(rèn)知功能。

最終結(jié)果發(fā)表在 2016 年的 JAMA 雜志上，結(jié)果提示，3 歲前接受單一麻醉的兄弟姐妹之間的智商得分沒有統(tǒng)計學(xué)上的顯著性差異，平均智商差異為 0.2 分。

暴露的兄弟姐妹與未暴露的兄弟姐妹在次級結(jié)果，如記憶能力、注意力、視覺空間功能、執(zhí)行功能、語言、運(yùn)動和加工速度或行為的均分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

MASK 研究即梅奧兒童麻醉安全（Mayo Anesthesia Safety in Kids，MASK）研究是由梅奧醫(yī)學(xué)中心發(fā)起大型隊列研究，納入 997 名兒童，該研究比較了兒童 3 歲前，未接受過全醉，接受過單次全麻，接受過多次全醉，3 種情況。

2018 年公布了其結(jié)果顯示，3 組兒童在 8～12歲，15～20 歲時的智商沒有差異，但與未接受麻醉的兒童相比，經(jīng)過多次全麻的孩子早期生長發(fā)育脆弱性略微有所增加，即處理問題的速度及精細(xì)運(yùn)動協(xié)調(diào)性輕度下降和父母報告的行為問題略有增加相關(guān)。

多次麻醉組及單次麻醉組父母報告的兒童執(zhí)行能力和閱讀能力問題也更多些。

基于目前的臨床研究的結(jié)果，迄今為止發(fā)表的唯一臨床隨機(jī)試驗結(jié)果顯示，接受過麻醉對 5 歲時的神經(jīng)發(fā)育結(jié)局沒有影響。因此提供了證據(jù)支持單次短時間麻醉對平素體健的兒童不太可能引起認(rèn)知或行為異常。

所以，可以認(rèn)為：

• 單次短時間的全麻似乎對于孩子并沒有什么影響。
• 反復(fù)多次的全麻暴露可能與學(xué)習(xí)能力下降、注意缺陷多動障礙（ADHD）等有關(guān)，這些關(guān)聯(lián)不一定是因果關(guān)系。
• 需要多次手術(shù)的兒童更有可能遭受嚴(yán)重的潛在疾病，這些疾病可能會影響神經(jīng)發(fā)育。

基于目前的研究來看，即使全麻對于孩子的早期發(fā)育可能會有些影響，但是這種影響程度也是輕微的。因此，權(quán)衡手術(shù)的利弊，也不必過于焦慮。

未經(jīng)治療的疼痛也可能影響兒童發(fā)育

2016 年 12 月 14 日美國 FDA 發(fā)表了一份推薦文件中提到，妊娠女性和 3 歲以下兒童使用麻醉劑和鎮(zhèn)靜劑可能會對發(fā)育中的腦產(chǎn)生負(fù)面影響，尤其是反復(fù)麻醉或者長時間的（大于 3 小時）全麻或者鎮(zhèn)靜藥物，可能會對兒童會造成大腦發(fā)育的負(fù)面影響。

當(dāng)時 FDA 推薦，如果手術(shù)需要麻醉超過 3 個小時，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)與妊娠女性和年幼兒童的父母討論麻醉對大腦發(fā)育的潛在不良影響，以及在不損害兒童健康的情況下推遲手術(shù)的適當(dāng)時機(jī)，權(quán)衡手術(shù)的利弊和適宜時機(jī)。

但 FDA 還強(qiáng)調(diào)，麻醉暴露超過 3 個小時的 3 歲以下幼兒或胎兒會面臨風(fēng)險，該聲明主要是基于動物實(shí)驗數(shù)據(jù)，還需臨床研究進(jìn)一步證實(shí)，風(fēng)險程度仍不明確。

由于缺乏臨床證據(jù)，2017 年 4 月美國 FDA 修改了警告內(nèi)容，指出妊娠女性和 3 歲以下兒童不應(yīng)推遲醫(yī)學(xué)上有必要的操作，需要緩解痛苦和巨大壓力的手術(shù)，特別是當(dāng)面臨威脅生命的情況下，手術(shù)不應(yīng)被拖延。而且，未經(jīng)治療的疼痛可能對兒童及其發(fā)育中的神經(jīng)系統(tǒng)也是存在傷害的。

所以，一般對于短時間的單次的手術(shù)對于孩子，并不需要過于擔(dān)心對孩子的影響而焦慮。而對于一些可以選擇時間進(jìn)行的手術(shù)，我們可盡可能到孩子 3 歲以上來做。

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參考文獻(xiàn)

[1].Ikonomidou C, et al. Ethanol-induced apoptotic neurodegeneration and fetal alcohol syndrome. Science. 2000;287:1056