周劍鋒教授：CAR-T治療全面開花，但未來還道阻且長

原標題：周劍鋒教授：CAR-T治療全面開花，但未來還道阻且長

2012年，一位名叫Emily 的女孩被診斷為患有急性淋巴細胞白血病，之后，她參加了賓夕法尼亞大學發起的一項臨床試驗，成為了第一個接受CART-19治療的兒童患者，她的疾病奇跡般地被治愈了，直至8年后的今天也仍未復發。Emily的經歷給了全世界的研究者們莫大的鼓舞，也推動了CAR-T細胞的臨床應用進程。

嵌合抗原受體T（CAR-T）細胞憑借其在血液腫瘤上的良好療效而成為近年來發展勢頭迅猛的腫瘤治療技術。自1989年CAR-T的概念誕生以來，歷經28年的研究探索，第一款CAR-T細胞產品終于在2017年獲批上市。

時至今日，CAR-T細胞的研發工作和臨床試驗工作在世界各地緊鑼密鼓地開展，為這項技術帶來了前所未有的機遇，但同時，CAR-T細胞技術要想更上一層樓，也面臨著不小的挑戰。2021年1月30日，在天津舉行的首屆中國血液學科發展大會上，來自華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院的周劍鋒教授以“CAR-T治療腫瘤的現狀、挑戰和展望”為題，進行了精彩的報告。

CAR-T細胞市場角逐白熱化

隨著國外CAR-T細胞產品的上市，國內的研發進程也進一步加快，多個CAR-T都已進入臨床試驗，并即將獲批上市。

圖1 國內進入臨床試驗的CAR-T細胞產品

周劍鋒教授介紹，中國的CAR-T臨床研究數量已經與美國相當，但目前還沒有真正商業化的產品。在血液系統腫瘤中，以CD19為靶點的CAR-T細胞仍然居首要地位，與此同時，在實體瘤中的CAR-T細胞探索也從未停止，實體瘤中最常見的靶點是Mesothelin（間皮素）。

圖2 中國CAR-T臨床試驗發展情況

2017年以來，已經上市的CAR-T細胞在B細胞相關腫瘤中取得了多項新進展，比如長期療效數據更新，進入更前治療線數（二線、一線）的研究數據更新、更多的適應癥被開發出來等。周劍鋒教授以一項使用Liso-cel二線治療不適合移植的復發難治侵襲性大B細胞淋巴瘤的試驗進行了說明，liso-cel是一種自體、CD19導向、由純化的CD8+和CD4+T細胞以特定比例（1:1）組成的CAR-T細胞療法。該試驗共納入29例患者，中位年齡為72歲，其中的37%有較高的腫瘤負荷，52%為原發難治性患者，21%的患者在一年內復發，經過治療，客觀緩解率（ORR）為89%，完全緩解率（CR）為56%，且緩解持久。

CAR-T細胞技術仍面臨較多挑戰

這些數據令人鼓舞，但周劍鋒教授也提出，雖然CAR-T細胞治療術稱得上是一項跨時代的治療技術，切實改變了很多腫瘤患者的命運，但目前也面臨著很多挑戰。

首先是現有的產品能否讓疾病完全治愈的問題， CAR-T細胞產品價格昂貴，但CAR-T治療后很多患者卻會在一段時間后復發，所以如何提高CAR-T細胞的療效，讓其物有所值是未來CAR-T研發要關注的重點。

第二，產品一旦上市，將面臨著和臨床其他治療方法配合使用，如何與靶向治療、骨髓移植等更好地結合，讓患者更好地受益也是需要思考的問題。

第三，周劍鋒教授指出，通用型CAR-T一定是未來發展的大趨勢，否則CAR-T的應用前景將會受到較大限制，實現通用CAR-T細胞的技術突破，不僅能夠降低治療成本，也能夠讓CAR-T細胞治療的范圍更加廣泛。

第四，CAR-T在實體瘤中的效果一直都有待商榷，所以如何讓CAR-T細胞治療術在實體瘤中取得突破，也是研究的主要方向。

雙靶點CAR-T避免靶點逃逸

如何避免CAR-T治療后的復發，真正實現臨床治愈？周劍鋒教授表示，CD19靶點逃逸是CD19 CAR-T治療失敗的最重要原因，腫瘤細胞通過多種不同的機制，逃逸CAR-T細胞的殺傷，讓CAR-T細胞失去效果，最終腫瘤細胞大量增殖，導致疾病復發。

圖3 CD19 CAR-T靶點逃逸機制小結

而針對這一點，使用雙靶點的CAR-T細胞是很好的解決辦法，所謂雙靶點的CAR-T細胞是指T細胞可以同時識別兩個腫瘤靶點，如此，即使一個靶點表達下降或者改變，另外一個靶點還能發揮作用。最新的臨床試驗研究表明，CD19/CD20串聯的CAR-T細胞在非霍奇金淋巴瘤中療效顯著。

通用型CAR-T大勢所趨

我們知道，CAR-T細胞的制備一般方法是從患者的血液中分離T細胞，對其進行修飾之后再回輸至患者體內。而這種制備方法不僅花費高，而且需要一定的等待時間，而且很多比較虛弱的患者可能并沒有足夠的血細胞用來制備CAR-T細胞。因此，周劍鋒教授認為，異體通用CAR-T細胞產品是未來發展的必然趨勢，其具有很多優點，比如價格低、無須等待、可以重復輸注等等。

圖4 代表性的異體通用CAR-T公司和產品

目前，制備通用型CAR-T的思路主要有以下幾種：

1、敲除TRAC基因：TRAC是指T細胞受體α恒定區，將該基因敲除后，意味著T細胞表面的T細胞受體（TCR）被清除，避免了移植物抗宿主反應（GVHD）的發生。

2、在輸注CAR-T細胞前，使用CD52抗體，清除宿主體內的T細胞和NK細胞，并且輸注的異體T細胞上敲除CD52分子。但要注意，高劑量的CD52單抗藥預處理后受試者T細胞和中性粒細胞恢復的時間會延長，患者有一定感染的風險，而且由于CD52單抗藥Alemtuzumab抗體在中國并未上市，藥物可及性差。

3、使用CAR-NK細胞。CAR-NK是指將CAR結構表達在NK細胞上的一種細胞產物。從臨床試驗結果來看，CAR-NK治療效果優越且能在體內持續擴增和存續。

4、基于誘導的多能干細胞（iPSC）構建異體通用CAR-T細胞

初級形式的通用CAR-T產品已經表現出較好的安全性和有效性，可以預見，將來通用性CAR-T具有寬廣的市場潛力和應用前景。

最后，CAR-T細胞在實體瘤中的效果不佳一直讓人頭痛。雖然針對不同器官和瘤種的CAR-T均有報道，但是由于種種原因，始終沒有取得較大的突破，主要原因包括缺乏良好的靶點、CAR-T細胞難以到達腫瘤內部、腫瘤抑制性的免疫微環境等。

圖5 腫瘤微環境

總之，要使用CAR-T細胞攻克腫瘤，我們還需要更多的創新，更多技術的突破。相信隨著各國科學家孜孜不倦、持之以恒的鉆研，CAR-T細胞治療技術的應用會迎來更加廣闊的舞臺。