環狀RNA臨床潛力可期，有助腫瘤患者耐藥難題

原標題：環狀RNA臨床潛力可期，有助腫瘤患者耐藥難題

癌癥已經成為世界范圍內最嚴重的公共衛生問題。由于癌癥的早期診斷亟待改善，許多患者在第一次臨床就診時就已經患有晚期癌癥。這些患者往往錯過了手術的機會，抗癌藥物成為他們主要的治療選擇。

自首個晚期癌癥化療臨床報道以來，多種抗癌藥物的創新研發不斷，有效改善了晚期癌癥患者的臨床療效。除此之外，靶向和免疫治療藥物也為癌癥的醫學治療開創了一個新時代。然而，抗腫瘤的耐藥性仍然無法避免，導致癌癥復發，環狀RNA被證明在監測和克服抗腫瘤耐藥方面具有巨大潛力。

識別關鍵分子丨抗癌耐藥重中之重

抗癌耐藥的機制涉及多方面，腫瘤生長、選擇性治療壓力、免疫系統特性和腫瘤微環境等不同特征決定了抗腫瘤耐藥的生物學行為。這些特征是由復雜的潛在分子調控機制驅動的。識別這些過程中的關鍵分子可以幫助我們了解耐藥的發生，這些分子在預測和逆轉腫瘤耐藥過程中發揮著重要作用。

隨著測序技術的發展，研究表明，大約70%的人類基因組被轉錄，但只有2%的基因編碼蛋白。剩下的不編碼蛋白質的RNA，最初被認為是轉錄垃圾。越來越多的證據表明，這些非編碼RNA（ncRNA）對生理活動和病理變化也有很大的影響，尤其是在癌癥中。

重要的是，ncRNA按大小可分為小rRNA如miRNA（約22 nt）和長非編碼RNA （lncRNA，>200 nt）。ncRNA的失調參與了癌癥相關的分子和細胞活動過程。由于miRNA和lncRNA等ncRNA已被證實在癌癥中發揮重要作用，對新的ncRNA的研究將會繼續提高我們對癌癥的認識。

環狀RNA丨反向剪接衍生而出的明星分子

近年來，一類新的lncRNA即環狀RNA（circRNA）也在癌癥生物學中被發現并被廣泛研究。環狀RNA是通過一種被稱為反向剪接的非規范可變剪接事件從前mRNA中衍生出來的。這一過程使環狀RNA具有獨特的與普通線性lncRNA不同的基本結構特征，即無聚腺苷化尾部的共價閉合連續環結構。環狀RNA非常穩定，因為它們獨特的結構可以抵抗外核酶介導的降解。

盡管在線性RNA中反向剪接的效率遠低于典型剪接，環狀RNA仍然在組織、血清甚至尿液中富集。雖然環狀RNA被廣泛表達，但其表達模式表現出組織特異性和細胞類型特異性。

環狀RNA可分為3個亞型：

①外顯子環狀RNA（EcircRNA），只包含外顯子序列；

②內含子環狀RNA（ciRNA），僅包含內含子序列；

③外顯子-內含子環狀RNA（EIciRNA），包含外顯子和內含子序列。

研究表明，環狀RNA可能通過轉錄調控、miRNA浸潤、蛋白質相互作用或在某些情況下進行自我翻譯等方式發揮生物學功能。

圖1 環狀RNA的分類和功能

環狀RNA也參與多種病理過程，包括癌癥的發生發展。一些具有代表性的環狀RNA，它們具有明確的機制、生物學功能和臨床意義。

第一，環狀RNA在幾乎所有癌癥中均有差異表達，包括肺癌、胃腸道癌癥和泌尿系癌癥。

第二，環狀RNA在同一腫瘤中表達差異，而不是簡單的上調或下調。

第三，同樣的環狀RNA在多種腫瘤中也有不同的表達，但上調或下調的表達模式在不同的腫瘤中并不相同。

圖2 在癌癥中具有明確機制、生物學功能和臨床意義的代表性環狀RNA

潛在診斷價值丨環狀RNA與抗癌耐藥密切相關

研究發現，環狀RNA可以調節癌癥的多種生物學功能，如增殖、轉移和血管生成等，具有重要的腫瘤相關臨床意義。除此之外，環狀RNA在介導抗癌耐藥中的關鍵作用也逐漸顯現，部分環狀RNA的應用如下。

circ_001680與伊立替康：Jian等發現circ_001680增加遷移，并參與CRC的伊立替康耐藥。circ_001680作為一種癌基因，通過海綿狀miR-340上調CRC中BMI1的表達。BMI1被認為是一種積極的調節因子，可誘導類似癌癥干細胞的特性，這些特性與伊立替康耐藥密切相關。

circMTHFD2與培美曲塞：Xu等報道了一種新的環狀RNA