周劍鋒教授：CAR-T治療全面開花，但未來還道阻且長

原標題：周劍鋒教授：CAR-T治療全面開花，但未來還道阻且長

2012年，一位名叫Emily 的女孩被診斷為患有急性淋巴細胞白血病，之后，她參加了賓夕法尼亞大學(xué)發(fā)起的一項臨床試驗，成為了第一個接受CART-19治療的兒童患者，她的疾病奇跡般地被治愈了，直至8年后的今天也仍未復(fù)發(fā)。Emily的經(jīng)歷給了全世界的研究者們莫大的鼓舞，也推動了CAR-T細胞的臨床應(yīng)用進程。

嵌合抗原受體T（CAR-T）細胞憑借其在血液腫瘤上的良好療效而成為近年來發(fā)展勢頭迅猛的腫瘤治療技術(shù)。自1989年CAR-T的概念誕生以來，歷經(jīng)28年的研究探索，第一款CAR-T細胞產(chǎn)品終于在2017年獲批上市。

時至今日，CAR-T細胞的研發(fā)工作和臨床試驗工作在世界各地緊鑼密鼓地開展，為這項技術(shù)帶來了前所未有的機遇，但同時，CAR-T細胞技術(shù)要想更上一層樓，也面臨著不小的挑戰(zhàn)。2021年1月30日，在天津舉行的首屆中國血液學(xué)科發(fā)展大會上，來自華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院的周劍鋒教授以“CAR-T治療腫瘤的現(xiàn)狀、挑戰(zhàn)和展望”為題，進行了精彩的報告。

CAR-T細胞市場角逐白熱化

隨著國外CAR-T細胞產(chǎn)品的上市，國內(nèi)的研發(fā)進程也進一步加快，多個CAR-T都已進入臨床試驗，并即將獲批上市。

圖1 國內(nèi)進入臨床試驗的CAR-T細胞產(chǎn)品

周劍鋒教授介紹，中國的CAR-T臨床研究數(shù)量已經(jīng)與美國相當，但目前還沒有真正商業(yè)化的產(chǎn)品。在血液系統(tǒng)腫瘤中，以CD19為靶點的CAR-T細胞仍然居首要地位，與此同時，在實體瘤中的CAR-T細胞探索也從未停止，實體瘤中最常見的靶點是Mesothelin（間皮素）。

圖2 中國CAR-T臨床試驗發(fā)展情況

2017年以來，已經(jīng)上市的CAR-T細胞在B細胞相關(guān)腫瘤中取得了多項新進展，比如長期療效數(shù)據(jù)更新，進入更前治療線數(shù)（二線、一線）的研究數(shù)據(jù)更新、更多的適應(yīng)癥被開發(fā)出來等。周劍鋒教授以一項使用Liso-cel二線治療不適合移植的復(fù)發(fā)難治侵襲性大B細胞淋巴瘤的試驗進行了說明，liso-cel是一種自體、CD19導(dǎo)向、由純化的CD8+和CD4+T細胞以特定比例（1:1）組成的CAR-T細胞療法。該試驗共納入29例患者，中位年齡為72歲，其中的37%有較高的腫瘤負荷，52%為原發(fā)難治性患者，21%的患者在一年內(nèi)復(fù)發(fā)，經(jīng)過治療，客觀緩解率（ORR）為89%，完全緩解率（CR）為56%，且緩解持久。

CAR-T細胞技術(shù)仍面臨較多挑戰(zhàn)

這些數(shù)據(jù)令人鼓舞，但周劍鋒教授也提出，雖然CAR-T細胞治療術(shù)稱得上是一項跨時代的治療技術(shù)，切實改變了很多腫瘤患者的命運，但目前也面臨著很多挑戰(zhàn)。

首先是現(xiàn)有的產(chǎn)品能否讓疾病完全治愈的問題， CAR-T細胞產(chǎn)品價格昂貴，但CAR-T治療后很多患者卻會在一段時間后復(fù)發(fā)，所以如何提高CAR-T細胞的療效，讓其物有所值是未來CAR-T研發(fā)要關(guān)注的重點。

第二，產(chǎn)品一旦上市，將面臨著和臨床其他治療方法配合使用，如何與靶向治療、骨髓移植等更好地結(jié)合，讓患者更好地受益也是需要思考的問題。

第三，周劍鋒教授指出，通用型CAR-T一定是未來發(fā)展的大趨勢，否則CAR-T的應(yīng)用前景將會受到較大限制，實現(xiàn)通用CAR-T細胞的技術(shù)突破，不僅能夠降低治療成本，也能夠讓CAR-T細胞治療的范圍更加廣泛。

第四，CAR-T在實體瘤中的效果一直都有待商榷，所以如何讓CAR-T細胞治療術(shù)在實體瘤中取得突破，也是研究的主要方向。

雙靶點CAR-T避免靶點逃逸

如何避免CAR-T治療后的復(fù)發(fā)，真正實現(xiàn)臨床治愈？周劍鋒教授表示，CD19靶點逃逸是CD19 CAR-T治療失敗的最重要原因，腫瘤細胞通過多種不同的機制，逃逸CAR-T細胞的殺傷，讓CAR-T細胞失去效果，最終腫瘤細胞大量增殖，導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)。

圖3 CD19 CAR-T靶點逃逸機制小結(jié)

而針對這一點，使用雙靶點的CAR-T細胞是很好的解決辦法，所謂雙靶點的CAR-T細胞是指T細胞可以同時識別兩個腫瘤靶點，如此，即使一個靶點表達下降或者改變，另外一個靶點還能發(fā)揮作用。最新的臨床試驗研究表明，CD19/CD20串聯(lián)的CAR-T細胞在非霍奇金淋巴瘤中療效顯著。

通用型CAR-T大勢所趨

我們知道，CAR-T細胞的制備一般方法是從患者的血液中分離T細胞，對其進行修飾之后再回輸至患者體內(nèi)。而這種制備方法不僅花費高，而且需要一定的等待時間，而且很多比較虛弱的患者可能并沒有足夠的血細胞用來制備CAR-T細胞。因此，周劍鋒教授認為，異體通用CAR-T細胞產(chǎn)品是未來發(fā)展的必然趨勢，其具有很多優(yōu)點，比如價格低、無須等待、可以重復(fù)輸注等等。

圖4 代表性的異體通用CAR-T公司和產(chǎn)品

目前，制備通用型CAR-T的思路主要有以下幾種：

1、敲除TRAC基因：TRAC是指T細胞受體α恒定區(qū)，將該基因敲除后，意味著T細胞表面的T細胞受體（TCR）被清除，避免了移植物抗宿主反應(yīng)（GVHD）的發(fā)生。

2、在輸注CAR-T細胞前，使用CD52抗體，清除宿主體內(nèi)的T細胞和NK細胞，并且輸注的異體T細胞上敲除CD52分子。但要注意，高劑量的CD52單抗藥預(yù)處理后受試者T細胞和中性粒細胞恢復(fù)的時間會延長，患者有一定感染的風險，而且由于CD52單抗藥Alemtuzumab抗體在中國并未上市，藥物可及性差。

3、使用CAR-NK細胞。CAR-NK是指將CAR結(jié)構(gòu)表達在NK細胞上的一種細胞產(chǎn)物。從臨床試驗結(jié)果來看，CAR-NK治療效果優(yōu)越且能在體內(nèi)持續(xù)擴增和存續(xù)。

4、基于誘導(dǎo)的多能干細胞（iPSC）構(gòu)建異體通用CAR-T細胞

初級形式的通用CAR-T產(chǎn)品已經(jīng)表現(xiàn)出較好的安全性和有效性，可以預(yù)見，將來通用性CAR-T具有寬廣的市場潛力和應(yīng)用前景。

最后，CAR-T細胞在實體瘤中的效果不佳一直讓人頭痛。雖然針對不同器官和瘤種的CAR-T均有報道，但是由于種種原因，始終沒有取得較大的突破，主要原因包括缺乏良好的靶點、CAR-T細胞難以到達腫瘤內(nèi)部、腫瘤抑制性的免疫微環(huán)境等。

圖5 腫瘤微環(huán)境

總之，要使用CAR-T細胞攻克腫瘤，我們還需要更多的創(chuàng)新，更多技術(shù)的突破。相信隨著各國科學(xué)家孜孜不倦、持之以恒的鉆研，CAR-T細胞治療技術(shù)的應(yīng)用會迎來更加廣闊的舞臺。