上海男性不育的原因有哪些(上海看男性不育最好的醫生)

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有這樣一對兄弟：

都是早早結婚，卻多年不育

妻子們的各項檢查指標正常

兄弟倆的精子形態和精液常規也都表現正常

嘗試了多次輔助生殖治療，結局驚人的相似：胚胎發育停滯、無有效胚胎可用！

無奈之下，兄弟倆都通過供精試管嬰兒，生育了健康的寶寶。

排除了女方因素，是否是單純的由男方因素導致的早期胚胎停育呢？

兄弟倆的情況引起了復旦大學附屬婦產科醫院集愛遺傳與不育診療中心孫曉溪教授團隊的注意。

孫曉溪團隊對這一家系進行全外顯子測序分析，發現兄弟兩人均攜帶ACTL7A的純合錯義突變（圖1）。

圖1：兄弟不育家系中ACTL7A錯義突變

這個突變是否就是導致兄弟倆不育的關鍵所在呢？

孫曉溪團隊遂利用基因編輯技術建立了與患者一致的Actl7a點突變小鼠模型，發現該基因的突變不影響雄性小鼠的精子密度、活力及生殖系統的發育，只表現為雄性不育。

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經透射電鏡對精子進一步分析發現，患者和突變小鼠的精子頂體都呈現褶皺脫落的形式，無法貼合在精子細胞核膜上，表現為頂體超微結構缺陷（圖2）。

圖2：患者及點突變小鼠精子的超微結構

進一步的研究發現，ACTL7A突變導致頂體缺陷，會引起精子卵母細胞激活因子（Sperm Oocyte Activation Factor, SOAF）PLCζ表達降低，并且定位在與卵子首次融合并釋放SOAF的精子赤道區的信號消失。

所以，ACTL7A突變導致頂體缺陷，從而引起PLCζ表達量和分布的改變是早期胚胎發育失敗的原因。

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基于以上基礎，團隊利用氯化鍶（SrCl2）進行了卵胞漿內單精子顯微注射（ICSI）合并卵子激活（AOA），成功使得突變小鼠精子與卵子受精并發育成囊胚，經胚胎移植后生育健康子代（圖3）。

圖3：PLCζ在精子上的表達和分布及AOA干預

2020年8月28日，由復旦大學附屬婦產科醫院、上海集愛遺傳與不育診療中心孫曉溪教授聯合復旦大學附屬婦產科醫院張鋒教授和上海市計劃生育科學研究所施惠娟研究員在Science Advances期刊上在線發表了文章Disruption in ACTL7A causes acrosomal ultrastructural defects in human and mouse sperm as a novel male factor inducing early embryonic arrest。

該研究發現了男性遺傳因素導致早期胚胎停育的第一個突變基因ACTL7A，并明確了ACTL7A突變的致病機制；同時發現卵母細胞人工激活（AOA）技術能夠成功克服因ACTL7A/Actl7a突變導致的胚胎停滯，并使Actl7a突變雄性小鼠獲得健康子代，為這類患者提供了治療方向。

胚胎早期停滯一直是輔助生殖中心的一大難題，并且一般歸因于女性因素，本研究首次發現了導致早期胚胎停育的男性遺傳因素及機制，并探索了其干預策略，為臨床醫生診斷及治療此類患者提供了新的方向。

此研究從臨床中發現問題，通過基礎研究發現新的致病基因，并闡明了其致病機制，進而尋找到此疾病的干預策略，是一個較為典型的轉化醫學研究案例。

*孫曉溪教授、張鋒教授和施惠娟研究員為本論文的共同通訊作者，復旦大學附屬婦產科醫院/上海市計劃生育科學研究所博士后辛愛潔、復旦大學附屬婦產科醫院/上海集愛遺傳與不育診療中心陳國武主任、曲榮貴博士和張玲博士后為共同第一作者。項目獲得了上海市科委、上海市衛健委、國家自然科學基金、上海市重中之重臨床醫學中心、上海市市級科技重大專項國際人類表型組計劃（一期）等項目的支持。

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