男性不育原因(男性不育治療)

摘要：糖尿病是一組由多病因引起的以慢性高血糖為特征的終身性代謝性疾病。根據相關數據統計，糖尿病并發癥高達100多種，是目前已知并發癥最多的一種慢性疾病。而既往研究表明，糖尿病不僅會通過導致性激素分泌障礙和降低睪丸的生精能力來影響男性生育力，而且糖尿病還可能會引起男性勃起功能障礙，進而降低男性生育能力。當下生育率的急轉直下與各種原因導致的不孕不育也是息息相關，而在這其中，男性不育癥又是其中一個大難題。國家統計局數據顯示，我國育齡夫婦不孕不育率攀升至12%-18%，男性因素造成的不育占其中50%。因此，有必要探討一下糖尿病與男性生育力之間的關系。

糖尿病影響男性生殖健康，嚴重或致不育

由于高血糖和胰島素缺乏的影響，1型糖尿病可能會影響男性的生育能力、性腺軸、精液參數和精子發生。并且動物和體外研究表明，胰島素對性腺功能和精子發生很重要，而胰島素缺乏是1型糖尿病患者的標志，因此可能會影響男性性腺功能。

研究人員對1980年1月至2020年12月期間發表的文獻進行回顧性分析，以期捋清1型糖尿病與男性生育能力的關系。他們發現，1型糖尿病患者尤其是患病時間比較長的患者，其自然生育率低于對照組。相關研究成果以The impact of diabetes mellitus type 1 on male fertility: Systematicreview and meta-analysis為題，發表在Andrology上。

圖1 研究成果（圖源：[1]）

在這項研究中，研究人員通過1型糖尿病、胰島素依賴性糖尿病、年輕糖尿病患者與男性生育能力、男性不育癥、精液參數等關鍵詞，對1980年1月至2020年12月期間的相關文獻進行搜集并分析，對比研究了患有1型糖尿病男性與健康男性的生育能力。

其中四項研究評估了1型糖尿病對男性自然生育率的影響，Schiavi等人發現糖尿病組的平均自然生育率為2.5（范圍0-4），Holstein等人發現患有1型糖尿病的男性中超過50%沒有孩子，Sj?berg等人發現患有糖尿病男性的活產率低于對照組，Wiebe等人發現與對照組相比，較早被診斷出患有糖尿病的男性生育孩子的比例顯著較低，也即在兒童期發病的男性，其生育率顯著較低。

九項研究分析了1型糖尿病男性患者的精液參數，這些研究表明，1型糖尿病患者的精液量、總精子數量和活力低于對照組；1型糖尿病患者的精子形態較差；1型糖尿病患者的精子活力差且存在缺陷的精子數量多；1型糖尿病患者的精子存在精子核DNA碎片和線粒體DNA缺失較多的情況；在患病超過10年的患者中，線粒體功能異常的精子比例增加。

綜合以上研究分析，有證據表明1型糖尿病可能在不同層面影響男性生殖健康，包括最終導致患者生育力降低的功能性精子改變。但是，關于1型糖尿病損害男性生育能力的機制仍尚未明確，需要進一步研究。

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蟲草素可通過Sirt1/Foxo3a 通路改善糖尿病引起的睪丸損傷

上個部分提到糖尿病會對男性生殖健康造成負面影響，那如何改善這種負面影響呢？有研究表明，蟲草的提取物蟲草素可以保護血睪丸屏障的完整性，抑制細胞凋亡，抵抗氧化應激，在糖尿病引起的男性睪丸損傷中或可發揮有效治療作用。

來自部分中國高校的研究學者試圖通過研究，發現蟲草素對高血糖引起的睪丸損傷的保護機制，相關研究成果以Cordycepin, a major bioactive component of Cordyceps militaris, amelioratesdiabetes-induced testicular damage through the Sirt1/Foxo3a pathway為題發表在Andrologia上。他們發現，蟲草素可以通過 SIRT1/Foxo3a信號通路調節下游抗氧化酶活性來改善高血糖引起的睪丸損傷，恢復血睪丸屏障，并改善生精功能[2]。

圖2 研究成果（圖源：[2]）

Sirtuin 1（SIRT1）是發現的第一個Sirtuin蛋白家族，是哺乳動物中一種關鍵的NAD+依賴性脫乙酰酶。研究表明，SIRT1可以通過脫乙酰作用直接或間接調節Foxo轉錄因子的活性。特別是，SIRT1可以使Foxo3a脫乙酰，以增強抵抗氧化應激的能力，這可能是糖尿病并發癥最重要的潛在目標。此外，一些研究表明SIRT1與睪丸細胞活性之間存在廣泛的關聯。因此，尋找一種天然安全有效的SIRT1激活劑對預防糖尿病引起的睪丸損傷至關重要。

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在這項研究中，通過喂食C57BL/6雄性小鼠高脂飲食4周建立糖尿病模型，并連續5天腹腔注射50mg/kg鏈脲佐菌素，檢查小鼠血糖水平，并使用血糖含量大于16.7 mmol/L的小鼠進行研究。正常組小鼠接受標準飲食和腹腔注射生理鹽水，持續5天。糖尿病小鼠被分成三組，分別服用生理鹽水、10mg/kg蟲草素、20mg/kg蟲草素，治療8周后，對這些小鼠進行分析。

研究發現：

■ 蟲草素減輕了糖尿病引起的小鼠睪丸損傷，蟲草素顯著逆轉了小鼠睪丸體積和睪丸指數的下降，且蟲草素治療組顯著提高了精子濃度，抑制精子頭尾畸形率；

■蟲草素恢復了高血糖引起的血睪屏障破壞；

■蟲草素抑制了糖尿病誘導的睪丸細胞凋亡；

■蟲草素可預防糖尿病引起的睪丸氧化應激，所有蟲草素治療組小鼠睪丸組織中的MDA水平均顯著低于未治療糖尿病組；

■蟲草素主要是通過SIRT1/Foxo3a途徑刺激睪丸中的抗氧化酶發揮保護作用。

根據國際糖尿病聯合會發布的數據，2019年全國20至79歲的成年人中，每11人就有1人患有糖尿病，預計到2045年，這一數字將增至7億。隨著糖尿病發病率的增加和治療策略的限制，糖尿病引起的睪丸損傷已成為全球男性生殖健康的主要威脅。

在本文中，我們有提到蟲草素或許可以改善糖尿病引起的睪丸損傷，進而保護男性生育能力不受損害。但是其作用大小還無法驗證，再加上每個人病情的特殊性，蟲草素對于每位患者的保護性還有待商榷。

撰文|木子久

排版|風立宵

參考資料：

[1]Facondo P, Di Lodovico E, Delbarba A, et al. The impact of diabetes mellitus type 1 on male fertility: Systematic review and meta-analysis. Andrology. 2022 Mar;10(3):426-440. doi: 10.1111/andr.13140. Epub 2021 Dec 22. PMID: 34904793.

[2]Huang T, Zhou Y, Lu X, et al. Cordycepin, a major bioactive component of Cordyceps militaris, ameliorates diabetes-induced testicular damage through the Sirt1/Foxo3a pathway. Andrologia. 2022 Feb;54(1):e14294. doi: 10.1111/and.14294. Epub 2021 Nov 22. Erratum in: Andrologia. 2022 Jul;54(6):e14430. PMID: 34811786.

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